在體外診斷（IVD）領(lǐng)域，原料是試劑的核心，抗原、抗體和酶等原料對試劑盒的檢測特異性、靈敏度和穩定性起著(zhù)至關(guān)重要的作用。然而，由于研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)門(mén)檻較高，在上世紀九十年代至本世紀初的十年間，國內IVD試劑的原料主要依賴(lài)進(jìn)口。為了實(shí)現IVD原料的國產(chǎn)化替代，經(jīng)過(guò)兩代人近二十年的不懈努力，近年來(lái)終于基本實(shí)現了IVD原料的大范圍國產(chǎn)化，且原料性能逐步接近國際領(lǐng)先水平。

隨著(zhù)以邁瑞為代表的國產(chǎn)IVD試劑的強勢崛起，對核心原料的性能要求也日益提高，如特異性更好的抗體、靈敏度更高的抗原、穩定性更強的酶等。這不僅要求原料質(zhì)量更優(yōu)，還要求開(kāi)發(fā)周期更短、迭代速度更快，給IVD原料開(kāi)發(fā)者帶來(lái)了新的挑戰。

為應對這一局面，我們不斷探索創(chuàng )新。從雜交瘤抗體篩選的自動(dòng)化改造，到引入兔單B細胞抗體開(kāi)發(fā)平臺，解決了IVD原料的研發(fā)周期問(wèn)題。然而，由于涉及大量濕實(shí)驗，迭代速度仍然較慢。為此，我們引入了AI算法和模型，為IVD原料的迭代帶來(lái)了新的突破。

在開(kāi)發(fā)AD項目的抗原時(shí)，為了提升抗原活性，我們以原始氨基酸序列為基礎，通過(guò)AlphaFold2預測其3D結構，利用IEDB預測抗原表位并結合3D結構，識別出抗原的核心區域。隨后，使用RFdiffusion進(jìn)行骨架設計，選取評分較高的骨架結構作為候選骨架。再用ProteinMPNN生成氨基酸序列，并進(jìn)行AlphaFold2建模，對結構和序列進(jìn)行優(yōu)化設計。最終，選取候選序列進(jìn)行重組表達，通過(guò)ELISA驗證，篩選活性較原始抗原更高的抗原。

在IVD抗體開(kāi)發(fā)項目中，我們通過(guò)ESM-IF1進(jìn)行反向折疊設計抗體序列。以一個(gè)AD抗體項目為例，前期通過(guò)小鼠雜交瘤技術(shù)篩選到一對較好的抗體，但在試劑盒開(kāi)發(fā)中發(fā)現，該抗體的檢測試劑靈敏度低于市面上的經(jīng)典試劑。為提升試劑檢測性能，我們從原料端入手，借助AI方法進(jìn)行抗體迭代。

具體方案為：通過(guò)IgFold程序預測抗體Fv區結構，獲得抗體的Fv 3D結構，并利用ESM-IF1模型生成多樣化的突變序列。由于生成的抗體突變序列較多，我們對生成的抗體進(jìn)行了合理性驗證，從中優(yōu)選了抗體序列進(jìn)行高通量基因合成及重組表達。表達上清進(jìn)行BLI親和力測試，優(yōu)選了高親和力的抗體純化后，進(jìn)一步進(jìn)行ELISA驗證。

除了抗原抗體的設計改造，我們還在布局分子酶的AI改造工作。以PCR試劑為例，其在呼吸道檢測中應用廣泛，但由于體系自身原因，必須冷藏保存，給生產(chǎn)、運輸及終端使用帶來(lái)不便。為解決PCR試劑常溫保存難題，我們對自研的Taq酶進(jìn)行同源建模（SWISS-MODEL），獲得Taq酶的3D結構。同樣使用RFdiffusion進(jìn)行Taq酶骨架區設計，選取評分較高的骨架結構作為候選骨架。再用ProteinMPNN生成氨基酸序列，并進(jìn)行AlphaFold2結構預測。在結構可視化軟件PyMOL中進(jìn)行結構重疊比對，計算生成序列結構和原始結構的RMSD，并調用EMSFold計算Taq酶結構的pLDDT。通過(guò)RMSD和pLDDT進(jìn)行Taq酶序列篩選，進(jìn)行E.coli重組表達并純化，對獲得的Taq酶進(jìn)行酶活測試和穩定性測試。

隨著(zhù)DeepSeek等AI大模型的興起，AI技術(shù)在IVD原料開(kāi)發(fā)中的應用將越來(lái)越普遍。我們將緊跟技術(shù)發(fā)展前沿，充分利用AI工具，為IVD原料的行業(yè)發(fā)展貢獻更多力量。