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【干貨分享】第八期：英國變異新冠病毒失控，會(huì )把全球拖下水嗎？
目前，新冠病毒的頻繁變異引起人們對于核酸檢測試劑有效性的擔憂(yōu)。
目前，新冠病毒的頻繁變異引起人們對于核酸檢測試劑有效性的擔憂(yōu)。針對這一問(wèn)題，伯杰已迅速行動(dòng)，完成對現有新冠病毒熒光PCR檢測試劑引物探針與國際上最新突變株（包含但不限于英國B(niǎo) 1.1.7突變株）的核對，結果證實(shí)不會(huì )脫靶和漏檢，仍可保證檢測試劑的準確性和靈敏性。
日本厚生勞動(dòng)省25日稱(chēng)，日本國內首次確診感染變異新冠病毒的患者。日本國立感染癥研究所病原體基因解析研究中心的解析結果顯示，男女5人感染的新冠病毒與突變株的遺傳基因一致。感染者5人均有滯留英國經(jīng)歷，其中4人為無(wú)癥狀患者，另1名60多歲男性，出現倦怠感的癥狀。
日本首都東京周五新增新冠肺炎確診病例884例，連續兩天突破800例，重癥患者81人，創(chuàng )下緊急事態(tài)宣言后新高。日本各地疫情嚴峻，周四全國確診人數達到3740人，創(chuàng )下過(guò)去新高。
此次感染的變異新冠病毒是來(lái)自于英國本月14日和23日宣布發(fā)現的兩種變異株。S蛋白與人ACE2受體結合親和力提高了1000倍，傳播速度比之前的毒株高達70%；很快就成為了倫敦地區的主要流行株。英國為此也采取了更為嚴格的禁令。
英國新毒株的出現
英國出現的新冠突變株（B.1.1.7）引發(fā)了人們的恐慌，該毒株于首次在2020年9月20日，英國東南部出現，并處于獨立的進(jìn)化分支上。
圖1：B.1.1.7的系統發(fā)育樹(shù)及突變位點(diǎn)
倫敦大學(xué)國王學(xué)院病毒學(xué)家斯圖亞特·尼爾 （ Stuart Neil） 表示，幾周前這種變異病毒只與10%~15%的病例有關(guān)，而在上周已占到倫敦病例的60%，計算機模型顯示，該病毒的傳染性可能比其他毒株高出56%。目前，該毒株已在德國，法國，意大利，丹麥，荷蘭，澳大利亞，約旦，日本，韓國和新加坡等國家和地區相繼出現。
圖2：B.1.1.7在英國新冠病毒基因組序列中的占比變化
（注：B.1.1.7也被命名為VUI202012/01）
就英國最近報告的突變株，世衛組織官員在21日舉行的記者會(huì )上表示，目前掌握的情況顯示，英國出現的這種病毒變種傳播性更強，病毒基本再生數(R0)從1.1提高到1.5，但是病人癥狀、重癥率、死亡率基本沒(méi)有變化，當前研發(fā)的疫苗仍然有效。目前對該變種仍在繼續研究，但是基本的防控措施是一樣的，應該進(jìn)一步加大防控措施，嚴格實(shí)施綜合防控措施，新冠病毒仍然可以得到控制。
英國新毒株有什么特別之處
B.1.1.7是一個(gè)有23個(gè)突變位點(diǎn)的毒株，其中17個(gè)為非同義突變，6個(gè)為同義突變。17個(gè)非同義突變中包括14個(gè)點(diǎn)突變和3個(gè)缺失突變，分別位于ORF1ab基因（4個(gè)），N基因（2個(gè)），ORF8基因（3個(gè)）和S（Spike）基因（8個(gè)）。其中，位于S基因上的突變提示該毒株在與宿主細胞的相互作用上可能存在變化。6個(gè)同義突變（其中5個(gè)位于ORF1ab上）提示該毒株存在適應性進(jìn)化。該毒株有3個(gè)位于S基因上的關(guān)鍵突變，具有潛在的生物學(xué)功能，其中，最主要的突變?yōu)槲挥?/span>S基因上的N501Y突變。
2.1 N501Y: 這個(gè)位于S蛋白受體結合結構域（Receptor-Binding Domain，RBD）上的關(guān)鍵6個(gè)氨基酸之一的突變提高了病毒與宿主蛋白AEC2受體的親和力（Starr et al. 2020；Gu et al. 2020），且已在小鼠模型上證明，該突變大大增加了RBD與受體ACE2的親和力，能使本來(lái)不感染小鼠的新冠病毒毒株變得能夠感染小鼠（Gu et al. 2020）。值得一提的是，該突變也存在于501Y.V2中，這是南非研究人員在對三個(gè)沿海省份迅速暴發(fā)的疫情進(jìn)行調查后發(fā)現的新冠病毒變體。
2.2 69-70del：這個(gè)位于S蛋白上的缺失突變有助于病毒逃逸宿主的免疫應答，并且也與受體結合結構域的改變相關(guān)（McCarthy et al. 2020；Kemp et al. 2020）。例如，有研究表明，69-70del突變會(huì )逃逸一些單克隆抗體的中和作用，也可能會(huì )降低部分血清的中和敏感性。這一變體最早在7月份出現，英國、荷蘭、澳大利亞也均出現過(guò)，后來(lái)在丹麥的水貂中頻繁出現而引起廣泛關(guān)注，其中在水貂中常伴隨Y453F共同出現，而在人類(lèi)中則常伴隨N439K共同出現。
2.3 P681H：該位點(diǎn)是S蛋白中連接S1和S2的4個(gè)關(guān)鍵氨基酸，該突變可導致形成弗林蛋白酶(Furin)裂解位點(diǎn)，該裂解位點(diǎn)對新冠病毒感染宿主細胞至關(guān)重要，能夠使得其易被蛋白酶切割，從而增強其與AEC2受體的親和力，促進(jìn)病毒進(jìn)入呼吸道上皮細胞（Hoffmann, Kleine-Weber, and P?hlmann 2020；Peacock et al. 2020; Zhu et al. 2020）
圖3：S蛋白及其關(guān)鍵突變位點(diǎn)
此外，位于非S基因區域的ORF8 Q27終止子突變截短了ORF8蛋白，從而導致下游突變的累計。如新加坡毒株就含有此突變（Young et al. 2020）。
目前為止，新冠病毒通常每個(gè)月只能獲得1到2個(gè)位點(diǎn)上的突變?？茖W(xué)家們認為B.1.1.7的變異可能也是符合這一節奏的，它的變異也許不比其他譜系更快，但其累計突變多，提示其可能已經(jīng)存在了很長(cháng)時(shí)間?？茖W(xué)家們推測，該毒株很可能產(chǎn)生在一名慢性感染患者體內，經(jīng)歷了漫長(cháng)的進(jìn)化過(guò)程，并在感染的后期才對外傳播了該毒株。
B.1.1.7傳播力強已成既定事實(shí)，針對這一毒株，多國已采取管控措施。
12月20日，荷蘭首先宣布對英旅行禁令，將至少持續至2021年1月1日。此外，德國、愛(ài)爾蘭、比利時(shí)、奧地利、瑞士、葡萄牙、芬蘭、克羅地亞、保加利亞、意大利、瑞典、羅馬尼亞、愛(ài)沙尼亞、拉脫維亞、立陶宛、加拿大、印度、以色列、伊朗、沙特阿拉伯、土耳其、摩洛哥、薩爾瓦多、哥倫比亞和科威特等國也宣布了不同程度的對英旅行禁令。
與英國隔海相對的法國，則從12月20日23時(shí) （GMT） 起暫停來(lái)自英國的客運和貨運48小時(shí)。此決定也將影響連接英國肯特郡與法國的海底隧道，該隧道通行歐洲之星火車(chē)和英國進(jìn)口食品及日常用品的貨車(chē)。
我國也已對英國實(shí)施航班禁令，12月24日，中國外交部宣布暫停中英往返航班。
而就目前防控形勢而言，中國疾病預防控制中心副主任馮子健在12月25日接受中新社專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)表示，從中國目前所獲得的病毒序列看，不管是輸入人員、貨物還是冷鏈產(chǎn)品等，從各種途徑獲得的病毒，都沒(méi)有發(fā)現已有變異病毒輸入。但形勢依然嚴峻，中國疾控中心一方面嚴密關(guān)注英國和歐洲，甚至全球變異病毒傳播的情況，另一方面再進(jìn)一步檢視現行防控措施。
結合此前多國學(xué)者發(fā)現的D614突變病株（詳見(jiàn)干貨分享第七期: 揭開(kāi)新冠病毒D614G突變的神秘面紗），新冠病毒的頻繁變異亦引起人們對于核酸檢測試劑有效性的擔憂(yōu)。針對這一問(wèn)題，伯杰已迅速行動(dòng)，完成對現有新冠病毒熒光PCR檢測試劑引物探針與國際上最新突變株（包含但不限于英國B(niǎo) 1.1.7突變株）的核對，結果證實(shí)不會(huì )脫靶和漏檢，仍可保證檢測試劑的準確性和靈敏性。
參考文獻
1. Andrew Rambaut, et al. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations. Genomics Consortium UK (CoG-UK), December 19, 2020.
2. Hoffmann et al. A Multibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells, 2020, Molecular Cell 78, 779–784, May 21, 2020.
3. Gu et al. Adaptation of SARS-CoV-2 in BALB/c mice for testing vaccine efficacy, Science 369, 1603–1607 (2020).
4. Starr et al. Deep Mutational Scanning of SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain Reveals Constraints on Folding and ACE2 Binding , 2020, Cell 182, 1295–1310, September 3, 2020.
5. Kevin R. McCarthy et al. Natural deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escape. bioRxiv, December 19, 2020.
6. Kemp SA, et al. Neutralising antibodies drive Spike mediated SARS-CoV-2 evasion. medRxiv, December 19, 2020.
7. Thomas P. Peacock, et al. The furin cleavage site of SARS-CoV-2 spike protein is a key determinant for transmission due to enhanced replication in airway cells. bioRxiv, September 30, 2020.
●第三期：分析PCR結果，還在使用自動(dòng)閾值線(xiàn)？
上海伯杰醫療科技有限公司是一家致力于感染性病原體分子診斷試劑研發(fā)和應用，深耕于多重熒光PCR診斷試劑和痕量病毒二代測序試劑及相關(guān)服務(wù)的國家高新技術(shù)企業(yè)。公司圍繞感染性病原體這一主線(xiàn)，從診斷試劑、診斷儀器、測序服務(wù)和醫檢所服務(wù)等多個(gè)面提供全套解決方案。公司秉承“勇于創(chuàng )新，質(zhì)量為先”的方針，為醫療機構、疾控公衛、高?？蒲械群献骰锇樘峁﹥?yōu)質(zhì)產(chǎn)品與服務(wù)。
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